Звоните: +38 (067) 242 82 22

Лечение диабета 2 типа стволовыми клетками


Применение клеточной терапии поможет увеличить чувствительность тканей к инсулину и уменьшить применение инсулиносодержащих препаратов.

  1. Good Cells
  2. Услуги
  3. Эндокринология
  4. Лечение сахарного диабета II типа

Безопасные стволовые клетки

Улучшение состояния и самочувствия при диабете II типа

У приблизительно 67% пациентов мы наблюдаем улучшение течения заболевания, уменьшение доз инсулина или вообще отмену инсулиносодержащих препаратов.

Сулик Роман Владимирович, врач-координатор программ клеточной терапии, врач высшей квалификационной категории, кандидат медицинских наук.

Heading photo

Лечение диабета II типа стволовыми клетками

Хронические заболевания наиболее опасны своим постоянным и продолжительным влиянием. Именно это провоцирует развитие осложнений.
Симптомы сахарного диабета 2 типа заметить не всегда просто. Между тем, хронически повышенный сахар будет влиять на работу органов и ухудшать общее состояние организма.

Заболевание может почти не влиять на качество жизни при правильном и тщательном контроле.
Но в случае длительной декомпенсации чревато сложными последствиями.

К сожалению, сахарный диабет вылечить полностью невозможно. Главная цель лечения диабета 2 типа – увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину и улучшение его секреции. С помощью этого можно снизить риск развития сопутствующих заболеваний, уменьшить дозировку лекарственных препаратов или полностью их отменить.

Мы предлагаем лечение диабета стволовыми клетками для улучшения течения заболевания и предотвращения таких осложнений, как:

диабетическая стопа;
гастроэнтеропатия;
диабетическая эректильная дисфункция и т.д.

Клеточная терапия может помочь значительно улучшить качество жизни и вернуть активность и уверенность в своих силах.

Первые результаты лечения можно наблюдать уже в течение первых двух недель. Эти эффекты обусловлены эндокринным действием клеток. Они выделяют сигнальные молекулы и белки, на которые реагирует иммунная система и начинает перестраиваться.
Регенеративные эффекты и более стойкие результаты появляются и закрепляются через три месяца после терапии.

Heading photo

Показания к лечению диабета стволовыми клетками

Это лечение показано пациентам с подтвержденным сахарным диабетом II типа от 18 лет, независимо от стадии и осложнений.
Противопоказания:
онкологические заболевания или их наличие в анамнезе за последние 5 лет;
беременность;
психические расстройства и психологическая неустойчивость;
алкогольная и наркотическая зависимость.

Heading photo

Какой тип клеток используется?

В зависимости от характера заболевания врач может предложить использование различных типов клеток. На это будет влиять объем и профиль осложнений диабета, какие органы-мишени поражены и насколько.
1. Мезенхимальные стволовые клетки из жировой ткани (МСК жировой ткани) — базовый тип клеток в лечении диабета. Содействуют повышению чувствительности тканей к инсулину и, как следствие, уменьшению доз инсулиносодержащих препаратов. Паракринный эффект этих клеток оказывает положительное влияние на течение заболевания и замедляет его прогресс. Улучшается микроциркуляция и обменные процессы в тканях, уменьшаются проявления диабетических осложнений.
2. Мультипотентные стволовые клетки-производные нервного гребня способствуют улучшению реиннервации, регуляции внутренних органов, вегетативной нервной системы. Это все является необходимой частью терапии при сахарном диабете, нарушение этих важных процессов приводит к тяжелым осложнениям.
3. Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки пуповины (МСК пуповины) имеют высокий потенциал пролиферации, стойкое время удвоения в течение ряда пассажей, высокую частоту колониеобразующих клеток, широкий потенциал дифференциации и низкую иммуногенность. Доказано, что МСК пуповины способны снизить резистентность тканей к инсулину, что соотносится с противовоспалительной активностью этих клеток.

В комплексе представленные виды терапии могут оказывать положительное влияние на течение сахарного диабета, уменьшить дозировку препаратов, уменьшить риск осложнений, восстановить нарушенные функции органов и тканей.

Безопасные стволовые клетки

Процесс лечения диабета 2 типа

  • 1. Консультация с менеджером

    Свяжитесь с нашими менеджерами. Это ни к чему вас не обязывает. Они с радостью ответят на все ваши вопросы. Это необходимо для того, чтобы определить, как именно мы можем помочь.

    На этом этапе нам нужно получить ваши медицинские данные для подтверждения диагноза. При необходимости будет проведена онлайн-консультация с лечащим врачом.

  • 2. Консультация с врачом

    Все программы лечения начинаются с подтверждения диагноза. На личной консультации с врачом вы сможете узнать все подробности программы и получить персональный прогноз эффективности лечения. Мы подробно изучим все ваши медицинские данные, чтобы убедиться, что терапия будет для вас эффективна. Лечение проходит в нашей клинике в Киеве.

    Курс разрабатывается индивидуально.

  • 3. Оценка состояния пациента

    Врач оценит вашу готовность к клеточной терапии. Если все хорошо, он назначит собственные* или донорские стволовые клетки. Также врач может порекомендовать применение других биотехнологических продуктов.
    *В случае назначения своих клеток вам проведут заушную панч-биопсию. Это операция под анестезией, которая длится 15 минут. Глубина панча – до 4-х мм, диаметр – до 3-х мм.

  • 4. Подготовка продукта из стволовых клеток

    СОБСТВЕННЫЕ КЛЕТКИПосле процедуры забора биоматериала наша команда биотехнологов будет готовить терапевтическую дозу стволовых клеток. В нашей лаборатории мы выделим стволовые клетки из отобранного нами образца, вырастим необходимое количество клеток, протестируем и создадим продукт стволовых клеток для вашего лечения. Обычно срок производства составляет до 21 дня.
    КЛЕТКИ ДОНОРАПо назначению врача биотехнолог подберет в необходимом количестве из нашего криобанка готовый образец клеток донора, предварительно проверенных на безопасность. В таком случае процедура введения клеток может состояться после диагностики и медикаментозной подготовки.

  • 5. Начало лечения

    Все курсы лечения обязательно включают предварительную диагностику, анализы и обследования. Это могут быть УЗИ, МРТ, КТ, ЭКГ и другие показанные пациентам тесты и скрининги.

  • 6. Медикаментозная подготовка

    По результатам диагностики врач может назначить метаболическую терапию для улучшения функционирования пораженных тканей. Также вас подготовят к проведению клеточной терапии: проведут внутривенную инфузию, внутримышечные инъекции и коррекцию уровня сахара в случае выраженных нарушений.

  • 7. Введение клеточного продукта

    Обычно назначают внутривенное введение. Дополнительно производится введение по пораженным органам-мишеням. Метод введения клеточного препарата врач выберет индивидуально. Количество введений зависит от состояния пациента. Обычно курс составляет от 1 до 5 введений.

    В зависимости от текущего состояния, соблюдения рекомендаций врача пациентом после курса лечения может быть назначено повторное введение. Если пациент получил стабилизацию состояния и последующие несколько лет компенсирован, у пациента все хорошо, и его ничего не беспокоит – введение можно не повторять. Но декомпенсированным пациентам часто назначают повторные курсы.

  • 8. Медицинское заключение и рекомендации врача

    Врач осмотрит вас, проведет анализ и посоветует, как поддерживать или улучшить ситуацию. После окончания курса вы получите документы, где будут указаны:
    диагноз; результаты клинико-лабораторных и инструментальных обследований;
    методики лечения;
    рекомендации врача.

    Ваш персональный менеджер будет оставаться с вами на связи для контроля выполнения рекомендаций врача, фиксации положительной динамики и координации выздоровления.

  • 9. Поддерживаем связь

    После проведения лечения наши пациенты обязательно поддерживают контакт с клиникой. На третьем и шестом месяце после лечения с вами свяжется менеджер. Вам предложат заполнить анкету, по необходимости пообщаться с врачом по поводу успехов в лечении. Вы можете спросить обо всем, что будет вас интересовать.

    В течение всей программы вы будете иметь персонального менеджера. Он обеспечит постоянную коммуникацию между вами и клиникой. После завершения программы продолжит поддерживать связь с вами, чтобы отслеживать положительную динамику.

Наука

Научное обоснование

Зарегистрировано более 70 клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности лечения сахарного диабета II типа на основе стволовых клеток.
Стволовые клетки, который найболее часто проходит клинические испытания для лечения сахарного диабета II типа, являются мононуклеары костного мозга, мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, мезенхимальные стволовые клетки пуповины и жировой ткани.

Результаты многочисленных исследований показали, что применение МСК при сахарном диабете II типа:
1. Безопасно – серьезных побочных эффектов не обнаружено.2. Эффективно:
часть пациентов смогла отказаться от инъекций инсулина или уменьшила потребность в инсулине более чем на 50%;
снизился уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C), что свидетельствует о нормализации уровня сахара в крови;
снизился уровень С-реактивного белка, что указывает на уменьшение воспалительного процесса, ключевого двигателя развития сахарного диабета II типа;
улучшилась функция поджелудочной железы;
положительные эффекты после терапии МСК были длительными и наблюдались в течение 1-3 лет.

Механизмы, лежащие в основе использования МСК при лечении сахарного диабета:
МСК улучшают функции поджелудочной железы, сохраняя β-клетки от апоптоза, способствуя васкуляризации островков и уменьшая воспаление;
МСК снижают инсулинорезистентность периферических тканей, снижая уровень воспалительных цитокинов;
МСК поддерживают работу печени, способствуя лучшему метаболизму глюкозы в печени.

Подробнее об исследовании можно ознакомиться из следующих публикаций:
1. Yazhen Zhang,Wenyi Chen,Bing Feng, et al. The Clinical Efficacy and Safety of Stem Cell Therapy for Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Aging and disease, 2020, 11(1): 141-153. http://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2019.0421 2. Qi, Y., Ma, J., Li, S. et al. Applicability of adipose-derived mesenchymal stem cells in treatment of patients with type 2 diabetes. Stem Cell Res Ther 10, 274, 2019. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1362-2

Безопасные стволовые клетки

Часто задаваемые вопросы 

  • Поможет ли мне клеточная терапия вылечить диабет навсегда?

    К сожалению, нет, не поможет. Использование стволовых клеток улучшит ваше общее состояние, снимет или уменьшит зависимость от инсулина и устранит симптомы, сопровождающие заболевание. Но нарушение восприятия инсулина тканями организма или гипергликемии бета-клетками поджелудочной железы – это системный сбой, имеющий генетические факторы.

  • Могу ли я отказаться от диеты после клеточной терапии?

    Нет, не можете. Диета будет ослаблена пропорционально улучшению Вашего состояния, но как и другие рекомендации врача, диета обязательна к выполнению. Диета и здоровый образ жизни – важнейшие условия успеха в лечении.

  • Гарантированно ли я откажусь от инсулина после лечения?

    Это зависит от вашего состояния. Перед началом программы врач сделает индивидуальный прогноз эффективности лечения. Для нас важно оправдать ваши ожидания. После этого Вы примете решение об актуальности терапии для Вас.

  • Улучшится ли у меня зрение, состояние сосудов, либидо, нормализуется запах тела?

    Да. Клеточная терапия направлена на регенерацию как самой поджелудочной железы, так и восстановление всех поврежденных сахаром тканей. Все вышеперечисленные патологии (органы-мишени) будут иметь лучшее состояние после лечения.

  • Нужно ли регулярно проходить курс клеточной терапии?

    Курс лечения всегда назначается при необходимости. Нет рекомендаций о необходимости постоянно/регулярно применять стволовые клетки. Если Ваше состояние критическое, поражены многие органы-мишени, есть проблемы со зрением, эректильная дисфункция, трофические язвы, Вам может быть назначена дополнительная терапия.

  • Исключает ли клеточная терапия применение медикаментов или инсулина?

    Нет, не исключает. Стволовые клетки – не панацея и назначаются комплексно. Перед началом лечения состояние пациента должно быть компенсировано, нормализован уровень сахара крови. В теле должна быть создана благоприятная среда для максимального приживания стволовых клеток и условия для их эффективного функционирования. Отказ от инсулина будет проходить постепенно, по мере того, как будет уменьшаться инсулинорезистентность и выраженность метаболических нарушений.

Связь

Остались вопросы?

Заполните форму и получите бесплатную консультацию. Мы всегда готовы ответить на вопросы и предоставить исчерпывающую информацию.

Для пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа, современные методы регенеративной медицины открывают новые перспективы в лечении этой сложной болезни. Одним из инновационных подходов является использование стволовых клеток, которое уже показало свою эффективность в клинике Good Cells в Киеве. Благодаря этому подходу возможно не только снизить зависимость от инсулина, но и значительно улучшить качество жизни пациентов.

Что такое сахарный диабет 2 типа

Сахарный диабет 2 типа – наиболее распространенный вид сахарного диабета (эндокринная патология, метаболическое расстройство, сопровождающееся хронической гипергликемией – повышением уровня сахара в крови).
Головной мозг и некоторые другие органы инсулиннезависимы, не требуют инсулина для расщепления глюкозы, но большинство тканей и органов в организме человека способны перерабатывать глюкозу только в присутствии инсулина (являются инсулинозависимыми). Этот белок, гормон поджелудочной железы, связывается со специфическими рецепторами и регулирует поступление глюкозы из крови в жировую, мышечную ткани, печени и другие органы-мишени. Если инсулин вырабатывается в недостаточном количестве или рецепторы нечувствительны к нему, поступление глюкозы в инсулинозависимые органы блокируется, а в крови накапливается ее избыток, так развивается сахарный диабет.
Сахарный диабет 2 типа в МКБ 10 (Международной классификации болезней) называется инсулиннезависимым сахарным диабетом. Заболевание развивается в результате нарушения синтеза инсулина поджелудочной железой или чувствительности рецепторов к этому гормону. Организм может расценивать такую ​​ситуацию как недостаток инсулина и отдавать поджелудочной железе команду увеличить выработку, но утилизация глюкозы в результате не улучшается. В большинстве случаев для лечения сахарного диабета 2 типа инъекции инсулина не требуется. Но длительное течение может привести к истощению секреторной функции поджелудочной железы, синтез эндогенного инсулина критически снизится, придется его стимулировать медикаментозным путем или делать инъекции экзогенного инсулина.

лечение диабета 2 типа стволовыми клетками

Сахарный диабет 2 типа: причины и факторы риска

В патогенезе сахарного диабета 2 типа играют роль различные факторы, болезнь мультифакторная, являющаяся следствием системного сбоя эндокринной регуляции. Основная причина инсулинорезистентности (снижение чувствительности тканей к воздействию инсулина) – нарушение жирового обмена, когда баланс между накоплением, синтезом и выведением липидов из печени смещается в сторону накопления.Основные причины сахарного диабета 2 типа можно разделить на 2 группы, генетически обусловленные и связанные с образом жизни (нерациональное питание и дефицит физических нагрузок, приводящих к набору избыточного веса). Доказано, что некоторые гены принимают участие в формировании недостаточности бета-клеток поджелудочной железы (клетки, производящие инсулин) и инсулинорезистентности. Когда на наследственную предрасположенность к сахарному диабету 2 типа накладывается, так называемый, диабетогенный образ жизни (переедание, гиподинамия), риск развития заболевания значительно повышается.Факторами риска сахарного диабета 2 типа являются: возраст 45 лет и старше;● индекс массы тела, превышающий норму на 20% и более; наличие сахарного диабета 2 типа у родителей, родных братьев, сестер; нарушение толерантности к глюкозе, повышенный уровень глюкозы натощак;● нарушение соотношения липидов в крови; гипертония;● у женщин – синдром поликистозных яичников, а также определенные осложнения, патологии беременности (гестационный диабет, гестационная гипертензия, преэклампсия) в анамнезе; тяжелые митохондриальные расстройства, обусловленные генетически;● психические расстройства – шизофрения, депрессия.

Сахарный диабет 2 типа: классификация

Классификация сахарного диабета 2 типа в МКБ 10 основана на наличии-отсутствии осложнений и их видах. МКБ 10 выделяет сахарный диабет 2 типа с комой, кетоацидозом, поражением почек, глаз, неврологическими осложнениями, нарушениями периферического кровоснабжения, другими уточненными осложнениями, множественными осложнениями, неуточненными осложнениями и без осложнений.
Также сахарный диабет 2 типа классифицируется по степени тяжести (легкий, средней и тяжелой) и степени компенсации углеводного обмена (различают фазы компенсации, субкомпенсации и декомпенсации). При легкой форме вероятность осложнений минимальна, сахарный диабет 2 типа средней тяжести часто сопровождается осложнениями сосудов, а для тяжелой формы характерны тяжелые сосудистые и другие осложнения. Лечение сахарного диабета 2 типа зависит от тяжести и степени компенсации.

Сахарный диабет 2 типа: симптомы

Основные клинические проявления сахарного диабета 2 типа:постоянная жажда, ощущение сухости во рту;постоянное чувство голода;обильные мочеиспускания;избыточная масса тела, ожирение;● мышечная и общая слабость;● плохое, замедленное заживление ран;зуд, раздражение кожи, возможно образование фурункулов, присоединение грибковых инфекций.При развитии осложнений к этим симптомам могут присоединиться боли в ногах, их онемение, нарушение чувствительности (поколение, жжение), снижение остроты зрения и другие проявления.

клеточная терапия диабета 2 типа

Диагностика сахарного диабета II типа

Для диагностики сахарного диабета 2 типа назначаются лабораторные исследования, основным из которых является анализ крови на глюкозу. Он может проводиться натощак и через 2 часа после употребления углеводной пищи. Такое исследование называется глюкозотолерантным тестом. Также могут назначаться:
● HOMA-IR, двойной анализ на уровень глюкозы и уровень инсулина с расчетом индекса инсулинорезистентности;
 анализ на С-пептид, позволяющий оценить выработку инсулина поджелудочной железой;
 анализ на гликированный гемоглобин, позволяющий выявить уровень сахара за последние 3 месяца;
 различные анализы для выявления осложнений, сопутствующих нарушений углеводного и липидного обмена.

Лечение сахарного диабета 2 типа

Как вылечить сахарный диабет 2 типа и возможно ли вообще это сделать зависит от его формы (степени тяжести).Лечение сахарного диабета 2 типа в легкой форме в основном сводится к коррекции образа жизни, соблюдению диеты. Питание при сахарном диабете 2 типа направлено на борьбу с избыточным весом. Оно должно обеспечивать потребность в белках, омега кислотах, витаминах и минералах, а употребление углеводов, вредных жиров, содержащихся в мясе, молочных продуктах следует сократить. От простых, «быстрых» углеводов (сахар, сладости, мучные изделия, белый рис) необходимо отказаться, отдавать предпочтение продуктам с низким гликемическим индексом. В случае необходимости назначается медикаментозное лечение сахарного диабета 2 типа – небольшие дозы гипогликемических (сахароснижающих) препаратов. Лечение сахарного диабета 2 типа средней тяжести требует обязательного приема сахароснижающих препаратов и соблюдения более строгой диеты, а при тяжелой форме возникает потребность в инсулинотерапии.Препараты, применяемые в лечении сахарного диабета 2 типа, делятся на несколько групп в зависимости от действия: снижают синтез глюкозы в печени; уменьшают ее всасывание в кишечнике или реабсорбцию (обратное всасывание из первичной мочи в кровь) в почках;● повышают чувствительность тканей к инсулину, снижают инсулинорезистентность;● стимулируют выработку инсулина;● стимулируют нуклеарные альфа-рецепторы в печени, нормализуют липидный обмен.Для лечения сахарного диабета 2 типа в стадии декомпенсации требуются инъекции инсулина. Дополнить или полностью заменить инсулинотерапию может терапия стволовыми клетками, инновационный метод лечения сахарного диабета 2 типа и его осложнений, применяемый в клинике GOOD CELLS.

лечение диабета 2 типа стволовыми клетками цена

Особенности лечения сахарного диабета 2 типа стволовыми клетками в клинике GOOD CELLS

Для лечения сахарного диабета 2 типа в основном используются мононуклеары и мезенхимальные стволовые клетки костного мозга, мезенхимальные стволовые клетки пуповины и жировой ткани. Эти клетки обладают значительным лечебным потенциалом, репаративным, эндокринным и противовоспалительным действием, нормализуют функционирование поджелудочной железы и улучшают состояние органов-мишеней, в частности:
● предотвращают генетически запрограммированную гибель (апоптоз) β-клеток поджелудочной железы;
● способствуют формированию новых кровеносных сосудов и улучшению кровоснабжения островков Лангерсана (скопление эндокринно активных клеток поджелудочной железы);
● выделяют сигнальные молекулы и белки, под влиянием которых иммунная система сокращает продукцию воспалительных цитокинов, угнетают воспалительные;
● процессы в поджелудочной железе и периферических тканях;
● повышают чувствительность тканей органов-мишеней к инсулину;
 улучшают метаболизм глюкозы в печени.
Лечение сахарного диабета 2 типа стволовыми клетками одновременно безопасно и эффективно. Такое лечение не отменяет необходимости соблюдать диету, но позволяет значительно снизить дозировку инсулиносодержащих препаратов или вообще отказаться от инсулиновой терапии. В результате лечения стволовыми клетками восстанавливаются ткани, поврежденные в результате повышенного уровня глюкозы, исчезают симптомы сахарного диабета, улучшается функционирование органов, пострадавших вследствие осложнений сахарного диабета 2 типа. Для появления и закрепления стойкого эффекта в среднем требуется 3 месяца, эффект держится 1-3 года. Потребность в проведении повторных курсов терапии зависит от тяжести заболевания.
В клинике GOOD CELLS проводится тщательная диагностика, по результатам которой разрабатывается индивидуальный план лечения сахарного диабета 2 типа стволовыми клетками, по необходимости – в комплексе с медикаментозной терапией, терапией инсулином. В течение всего курса лечения продолжается наблюдение, персональный менеджер остается на связи с пациентом, контролирует ход терапии, соблюдение рекомендаций врача, координирует дальнейшие действия.

лечение диабета 2 типа стволовыми клетками в Украине

Терапия стволовыми клетками – шанс преодолеть зависимость от инсулина

Хотя сахарный диабет 2 типа еще называют «инсулиннезависимым», при тяжелых формах этого заболевания возникает потребность в терапии инсулином или инсулиносодержащими препаратами. Терапия стволовыми клетками позволяет снизить инсулинорезистентность, сократить потребность в инсулине, помогает эффективно бороться с проявлениями и осложнениями сахарного диабета.

Результаты лечения диабета 2 типа стволовыми клетками

Использование стволовых клеток в лечении сахарного диабета 2 типа базируется на их способности регенерировать и восстанавливать поврежденные ткани организма. В клинике Good Cells процедура терапии включает введение стволовых клеток, которые способствуют восстановлению инсулинообразующих клеток поджелудочной железы. Это помогает стабилизировать уровень глюкозы в крови без внешнего вмешательства инсулина. Уже через несколько месяцев после процедуры многие пациенты отмечают значительное улучшение своего состояния, уменьшение симптомов диабета и общее улучшение самочувствия.

лечение сахарного диабета 2 типа стволовыми клетками в Украине

Преимущества лечения диабета 2 типа с помощью стволовых клеток в клинике Good Cells

Одним из ключевых преимуществ лечения в клинике Good Cells является высокий уровень индивидуализации подхода. Каждый план лечения разрабатывается с учетом особенностей организма пациента и стадии его заболевания. Такой подход позволяет максимизировать эффективность терапии и минимизировать возможные риски.Клиника использует передовые методы сбора и обработки стволовых клеток, соответствующие всем международным стандартам качества. Также значительным преимуществом является использование экзосом - специальных частиц, которые вырабатываются стволовыми клетками и являются носителями важных молекул для регенерации тканей. Экзосомы помогают ускорить процессы восстановления и значительно повышают эффективность самой терапии.Помимо медицинских преимуществ, клиника Good Cells предлагает комфортные условия пребывания и высокий уровень обслуживания. Лечение в таких условиях становится не только эффективным, но и максимально комфортным для пациента.Благодаря комплексному подходу и использованию инновационных технологий, клиника Good Cells открывает новые возможности в борьбе с сахарным диабетом 2 типа, помогая пациентам вернуть полноценную жизнь без ограничений, связанных с болезнью.

Связь

Контакты

Мы дружественны и открыты – контактируйте с нами легко.

Адрес

Клиника и лаборатория GOOD CELLS
03115, Украина, г. Киев,
ул. Ивана Крамского, 9

Телефон

+38 (067) 242 82 22

Made with